全面掌控糖尿病肾病的治疗管理

慢性肾脏病（CKD）是糖尿病的重要合并症。美国肾脏病基金会的肾脏病预后质量倡议（KDOQI）将CKD定义为存在肾损害或肾功能下降≥3个月。

由糖尿病引起的CKD称为糖尿病肾病（DKD），是糖尿病3种主要微血管并发症之一。DKD可进展为终末期肾病（ESRD），需要接受肾脏替代治疗，DKD已逐渐成为CKD和ESRD的首要病因。研究表明，CKD显著增加心血管事件的风险，尤其在糖尿病患者中，心血管事件通常早于ESRD发生。

多达30%的1型糖尿病（T1D）患者在确诊15年后出现白蛋白尿，近半数发生DKD。约40%的2型糖尿病（T2D）患者确诊10年后存在蛋白尿。

本文提供了评估和管理DKD的最新建议，以帮助患者阻止或减缓DKD进展。

糖尿病肾病的分类

CKD定义为尿白蛋白排泄持续升高（白蛋白尿）和估计的肾小球滤过率（GFR）降低，或存在进行性肾损害体征。患者的eGFR是CKD分期（1、2、3a、3b、4或5）的依据（表1），联合白蛋白尿的程度（A1、A2或A3）可提示预后。

值得注意的是，白蛋白尿的程度可能与DKD的进展相独立。目前尚不清楚在无白蛋白尿的DKD患者中eGFR进行性下降的因素。

推荐的DKD筛查方案

在所有T2D病例、病程≥5年的T1D病例以及糖尿病合并高血压的患者中，每年筛查白蛋白尿，监控是否有肌酐水平升高和eGFR下降。

为了确诊DKD，须满足3~6个月内的留取的3份尿液标本中≥2份存在尿白蛋白/肌酐比值（UACR）升高。除肾损害外，标本采集前24小时内运动、感染、发热、充血性心力衰竭、高血糖、月经和高血压可升高UACR。UACR分级如下：

尿蛋白排泄正常：UACR <30 mg白蛋白/1g肌酐；

尿蛋白排泄增加：UACR ≥30 mg/g；

尿蛋白中度增加：UACR 30-300 mg/g，预示潜在肾病；

尿蛋白严重增加：> 300 mg/g，通常随后eGFR逐渐下降。在未进行干预的情况下，患者进展为ESRD的平均时间为6~7年（在T1D和T2D患者中相当）。

DKD的临床特征

DKD通常是一种临床诊断，见于长期糖尿病、白蛋白尿、视网膜病变或eGFR降低且无其他主要肾损害原因的患者。在T1D患者诊断为DKD时往往存在视网膜病变和神经病变的体征。因此，视网膜病变的存在提示糖尿病是CKD的可能病因。

T2D/DKD患者中微血管疾病的存在不太容易预测。在无视网膜病变的T2D患者中，考虑DKD以外的CKD原因，提示CKD病因是糖尿病以外的基础疾病。特征是白蛋白尿迅速增加或eGFR降低；尿沉渣包括红细胞或白细胞；以及肾病综合征。

随着糖尿病患病率的上升，eGFR下降的患者即使不伴白蛋白尿，也常诊断为DKD，强调了糖尿病患者常规监测eGFR的重要性。根据血清肌酐计算eGFR时，首选慢性肾病流行病学协作组公式：eGFR<60mL/min/1.73m2时，与CKD相关的并发症患病率上升，有必要进行并发症筛查。

DKD的管理

■ 饮食调整

优质低蛋白饮食：过量蛋白质摄入可加重DKD患者的蛋白尿、加速肾功能恶化、增加CVD死亡率。因此，对于未接受透析的患者，建议每日膳食蛋白质摄入量为0.8g/kg体重。透析患者可能需更高的蛋白质摄入量，以弥补透析相关蛋白质能量消耗引起的肌肉量丧失。

低钠饮食：已证明CKD患者低钠摄入可降低血压，从而减缓肾病进展并降低CVD风险。CKD患者的推荐膳食钠摄入量为1500~3000mg/d。

低钾饮食：高钾血症是CKD的严重并发症。对于血钾>5.5mmol/L的ESRD患者，建议采用低钾饮食。

■ 血压控制

预防和治疗高血压对于减缓CKD进展和降低心血管风险至关重要。应在每次门诊随访时测量血压。除生活方式改变外，可能需要药物治疗以达到目标血压。

美国糖尿病协会建议高血压合并糖尿病患者的血压目标值为≤140/90mmHg，但同时指出，较低的血压目标值可能更适合DKD患者。

美国心脏病学会建议CKD高血压患者的血压目标值为≤130/80mmHg

※ 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）

具有肾脏保护作用，被推荐为糖尿病、高血压和eGFR<60mL/min/1.73m2且UACR>300 mg/g患者的一线药物。当UACR为30~299mg/g时，也可使用。

研究表明， ACEI/ARB可减缓DKD患者肾脏病的进展，ACEI和ARB预防疗效相似。联用ACEI+ARB没有额外的益处，且增加不良事件的风险，如高钾血症和急性肾损伤。

在未患高血压的糖尿病患者中，没有证据表明ACEI/ARB治疗可预防CKD。

此外，育龄妇女应慎用ACEI/ARB，如服用应采取可靠的避孕措施。

※ 利尿剂

噻嗪类和袢利尿剂可增强ACEI/ARB的降压作用。KDOQI指南建议，在需要两种药物控制血压的患者中，应考虑利尿剂与ACEI/ARB联合使用。如eGFR<30mL/min/1.73m2，首选袢利尿剂。

※ 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）

非二氢吡啶类CCB地尔硫卓和维拉帕米，由于其有减轻蛋白尿的作用，在减缓肾脏疾病进展方面优于氨氯地平和硝苯地平等二氢吡啶类CCB。然而，非二氢吡啶类CCB的抗蛋白尿作用不如ACEI/ARB强，联合使用时不增强ACEI/ARB的作用。

对于不能耐受ACEI/ARB的患者，非二氢吡啶类CCB可作为替代药物。

※ 盐皮质激素受体拮抗剂

螺内酯、依普利酮联合ACEI/ARB，已在短期研究中被证实可减轻白蛋白尿。

■ 血糖控制

糖尿病患者严格控制血糖可延迟白蛋白尿的发生并减缓进展和eGFR的下降。目标糖化血红蛋白（HbA1c）应<7%，以防止或减缓DKD的进展。

然而，随着血糖控制得更加强化，DKD患者发生低血糖事件的风险增加，死亡率增加。鉴于这些发现，一些DKD和严重合并症、ESRD或预期寿命有限的患者可能需要将HbA1c目标设定为8%。

■ 降糖药物的调整

在3~5期DKD患者中，由于肌酐清除率显著降低，可能需调整或停用部分降糖药物。

※ 磺酰脲类

DKD患者应避免使用第一代磺酰脲类药物。在第二代磺酰脲类药物中首选格列吡嗪和格列齐特，因为它们不会增加DKD患者发生低血糖的风险，尽管服用这些药物的患者仍需要密切监测血糖。

※ 二甲双胍

2016年DKD患者使用二甲双胍的建议发生变更——使用时应基于eGFR水平。二甲双胍可安全用于eGFR<60mL/min/1.73m2并接受密切监测的患者。但若eGFR<45mL/min/1.73m2，则不应启动二甲双胍治疗。

※ 对肾脏有直接作用的降糖药物

除对血糖水平的影响外，几种口服降糖药物对肾脏有直接保护作用。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可减少白蛋白尿并减缓eGFR的降低，与血糖控制无关。此外，SGLT2i也被证明对DKD患者有心血管益处。

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已被证明可延迟和减少DKD的进展。此外，与SGLT2i相似，GLP-1RA在DKD患者中显示出心血管获益。

■ 血脂异常和DKD

由于DKD患者CVD的风险增加，建议在这些患者中解决其他可干预的风险因素，如血脂异常。糖尿病和1~4期DKD患者应接受高强度他汀类药物或联合依折麦布治疗。

如果患者正在服用他汀类药物并拟启动透析，应当根据权衡获益和风险，与患者讨论是否继续用药。不建议透析患者使用他汀类药物，除非有特定的心血管适应证。与未接受透析治疗的患者相比，他汀类药物在透析患者中的疗效显著降低。